Влияние муковисцидоза на раннее развитие кишечника у младенцев

Результаты нового исследования, проведенного в Дартмуте и опубликованного в журнале mBio, подчеркивают значительные различия в микробиоме кишечника младенцев с муковисцидозом (МВ) по сравнению со здоровыми детьми.

Муковисцидоз — системное наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе с характерным поражением желёз внешней секреции, панкреатической недостаточностью, циррозом печени и тяжелыми нарушениями функций органов дыхания. Клиника обусловлена нарушением транспорта хлоридов в эпителии и повышенным воспалением как в кишечнике, так и в других частях тела. В основе лежат мутации в гене CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), который локализован в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Белок CFTR локализуется главным образом в эпителиальных клетках дыхательных путей, слюнных, потовых железах, поджелудочной железе и кишечнике. Располагается он на поверхности апикальной мембраны, а также в мембранах эндоплазматического ретикулума и в составе пиноцитозных пузырьков. CFTR является мембранным каналом для активного транспорта ионов хлора.

Регистрируется заболевание в странах Европы с частотой 1:2000-1:2500 новорожденных, в РФ – 1:10 000. Современный уровень диагностики и лечебных мероприятий позволяет значительно продлить жизнь таких больных – до 35-50 лет. Заболевание опасно развитием таких жизнеугрожающих состояний, как: мекониевый илеус, синдром потери соли, легочное кровотечение, пневмоторакс, белково-энергетическая недостаточность, дыхательная недостаточность и легочно-сердечная недостаточность, а также состояний, отсутствие адекватной терапии которых влечёт за собой уменьшение продолжительности жизни пациентов. А именно: внешнесекреторная панкреатическая недостаточность, интермиттирующая  и хроническая инфекция лёгких, билиарный цирроз печени, муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет (инсулинозависимый).

«Известно, что у здоровых младенцев кишечный микробиом очень динамичен и меняется со временем в зависимости от того, рождаются они через естественные родовые пути или оперативными родами, находятся ли на грудном вскармливании, от возраста переходят на твердую пищу. В возрасте от трех до пяти лет микробиом стабилизируется в своем составе и соотношениях, подобно взрослому организму», — объясняет ведущий автор исследования Бенджамин Росс, доктор философии, доцент кафедры микробиологии и иммунологии в Дартмутской школе медицины Гейзеля. «Мы действительно не знали, как этот процесс протекает у детей с муковисцидозом, поэтому мы решили изучить – отличается ли он по сравнению со здоровыми детьми», — говорит д-р Росс.

В течение первых 5 лет жизни интенсивная коммуникация между микробиотой и иммунной системой ребенка способствует улучшению состояния здоровья в более позднем возрасте. Динамика состава микробиоты в этот период формируется внутренними силами, такими как эффекты приоритета колонизации и конкуренция между бактериями-резидентами, а также внешними факторами, включая способ родоразрешения, статус грудного вскармливания и воздействие антибиотиков. У мышей нарушения созревания микробиома в раннем возрасте приводят к повышенной восприимчивости к воспалению из-за негативного воздействия на развитие иммунной системы.

Ключевые исследования, посвященные детскому здоровью, мы обсудим на Форуме «Педиатрия сегодня и завтра», который пройдет с 16 по 18 апреля 2025 года.

Младенцы и дети младшего возраста с муковисцидозом нуждаются в интенсивной медицинской помощи с рождения, что вызвано дефицитом питания из-за экскреторной недостаточности поджелудочной железы и прогрессирующего поражения легких.

Было обследовано 40 младенцев с муковисцидозом из северной части Новой Англии, находящихся в Медицинском центре Дартмута Хичкока в период с 2009 по 2019 год. Команда использовала методы секвенирования ДНК для анализа бактериального состава образцов стула младенцев от рождения до трех лет. Затем они сравнили типы бактерий, обнаруженные в микробиомах младенцев с муковисцидозом, с теми, которые были обнаружены у здоровых младенцев (из общедоступных больших наборов данных в США и в Северной Европе, из исследований TEDDY (n = 1,246) и DIABIMMUNE (n = 1,154).

«Мы обнаружили выраженное уменьшение количества характерных для здоровых детей бактерий у их сверстников с муковисцидозом, включая Faecalibacterium Prausnitzii, которая специализированно метаболизирует пищевые волокна и стимулирует противовоспалительные реакции», — говорит д-р Росс. «Мы определили набор ключевых видов, которые определяют развитие микробиоты в раннем возрасте у младенцев без муковисцидоза, но отсутствуют или уменьшаются в относительной численности у младенцев с муковисцидозом, что приводит к задержке созревания микробиоты, стойкому закреплению в переходной фазе развития и последующей неспособности достичь стабильной микробиоты, подобной взрослой… мы также обнаруживаем повышенное относительное обилие бактерий перорального происхождения и более высокие уровни грибков у младенцев с муковисцидозом». Исследователи предположили, что задержка созревания обусловлена кумулятивным накоплением эффекта антибиотиков.

Читайте также: Стратегии перинатальной нейропротекции

Различия в составе микробиоты, обнаруженные в исследованиях между контрольной группой и лицами с муковисцидозом как из младенческой, так и из взрослой когорт, включают повышенный уровень протеобактерий и снижение уровня Bacteroidetes, которые проявляются после рождения и не исчезают. Тщательно контролируемые исследования гнотобиотических мышей показали, что одной только дисфункции CFTR достаточно для того, чтобы вызвать значительные различия в микробиоте. В течение первых 12 месяцев в микробиоте без МВ продолжается рост популяций Bacteroidaceae и Ruminococcaceae. В отличие от этого, эта закономерность не наблюдалась у младенцев с муковисцидозом, которые обладали высоким уровнем Enterobacteriaceae в первые 12 месяцев жизни и постоянно повышенными уровнями Bifidobacteriaceae

Росс и его коллеги планируют провести последующие исследования с использованием мышиных моделей, чтобы лучше понять, почему эти изменения в микробиоме кишечника происходят при муковисцидозе и каковы последствия для здоровья.

«Мы надеемся, что эта работа может включать в себя тестирование и разработку вмешательств, таких как пробиотики или изменения в рационе питания, которые могут помочь смягчить влияние болезни на микробиом или дополнить его аспектами, которые помогут устранить дефицит микробиома», — говорит он.

Подробнее – см. статью Adrian J. Verster et al. «Persistent delay in maturation of the developing gut microbiota in infants with cystic fibrosis» Human Microbiome/Research Article/13.02.2025 https://doi.org/10.1128/mbio.03420-24.

Утвержденные Клинические рекомендации РФ «Кистозный фиброз (муковисцидоз)» от 2021 года – https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/372_2.