Стратегии перинатальной нейропротекции

Поражения центральной нервной системы (ЦНС) являются одними из наиболее распространенных патологических состояний в периоде новорожденности. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) характерна для доношенных новорожденных, в то время как внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) и перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) чаще наблюдаются у недоношенных. Перинатальные поражения головного мозга приводят к нарушениям слуха и зрения, эпилепсии. В настоящее время защита головного мозга фактически сводится к общепрофилактическим методам и поддерживающей терапии. Поиск стратегий нейропротекции, снижающих тяжесть и последствия перенесенной перинатальной травмы мозга, – задача современной неонатологии и нейробиологии.

ГИЭ развивается в первые часы жизни и характеризуется комплексом неврологических нарушений, являющихся результатом асфиксии в родах. Повреждения развиваются последовательно, в несколько этапов: в острую фазу происходит необратимая гибель клеток головного мозга, в латентную фазу – частичное восстановление окислительного метаболизма (в среднем – через 6–15 часов). Третья фаза – персистенция поражений мозга в течение недель, месяцев или даже лет.

При ишемии мозговой ткани в области глутаматергических синапсов могут накапливаться избыточные количества глутамата и аспартата, приводящие к гиперактивации NMDA- и AMPA-рецепторов и повышенному поступлению ионов кальция в клетку, что активирует ряд ферментов, разрушающих цитозольные структуры, и запускает ее апоптоз. Микроскопирование выявляет признаки отека, воспалительных реакций, окислительного стресса и цитотоксического отека (вследствие снижения поступления кислорода и последующего нарушения работы Na-K- АТФ-азы в клетку поступает избыточное количество ионов Na+, в свою очередь вызывающее повышение внутриклеточного осмотического давления и поступление в клетку воды).

Микроглия в ответ на гипоксию увеличивает выработку оксида азота, глутамата и активных форм кислорода (АФК), провоспалительных цитокинов (напр. интерлейкина (ИЛ)-1β или фактора некроза опухоли (ФНО)-α). Происходит также активация астроцитов, генерирующих воспалительные цитокины (ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и интерферон γ), которые вызывают апоптоз нейронов и ингибируют нейрогенез.

В патогенезе ВЖК значительная роль играют хрупкость сосудистой стенки и ее чувствительность колебаниям мозгового кровотока. Незрелая венозная система головного мозга недоношенных детей восприимчива к венозному застою и стазам, что также имеет значение в развитии пери- и интравентрикулярных кровоизлияний (ПИВК).

Между вентрикулофугальными (от сосудистого сплетения к периферии) и вентрикулопетальными (начинающимися на поверхности мозга и погружающимися вглубь) артериями имеется зона, особо чувствительная к падению перфузионного давления и снижению мозгового кровотока. Именно здесь, в дорзально и латерально прилегающих к наружным краям боковых желудочков областях чаще всего отмечаются очаги ПВЛ. В ответ на повреждение глиальные предшественники не созревают до нормально функционирующих олигодендроцитов, способных к миелинизации, а нейроны генерируют упрощенную дендритную сеть с уменьшением образования синапсов, что приводит к снижению скорости роста коры и подкорки и нарушению межнейронных связей.

Во время внутриутробного развития гипоксия (вследствие диабета, ожирения, преэклампсии и фетоплацентарной недостаточности) и инфекции приводят к окислению липидов, белков и полисахаридов, а также к фрагментации ДНК. Высокие концентрации ненасыщенных жирных кислот в головном мозге у плода предрасполагают к окислительному стрессу. Нарушения в системе гемостаза – к тромботическим и ишемическим событиям. Прерывание каскада патологических биохимических процессов, лежащих в основе патогенеза перинатального поражения ЦНС, еще в утробе матери позволяет уменьшить тяжесть перинатальных поражений и их последствий.

Антенатальное введение глюкокортикостероидов остается одним из наиболее доступных методов профилактики структурных изменений головного мозга. Введение стероидов способствует синтезу сурфактанта, что снижает вероятность респираторного дистресс-синдрома новорожденных или его тяжелого течения. Прямой церебральный защитный эффект у недоношенных связан со стабилизацией сосудистой сети зародышевого матрикса (сохраняющегося до доношенных сроков). Стероиды вызывают вазоконстрикцию сосудов головного мозга, тем самым обеспечивая защиту от ВЖК и вазодилатации, обусловленной гиперкапнией.

Применение сульфата магния (MgSO4), являющегося в ЦНС неконкурентным блокатором рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторов), регулирующих в т.ч. и приток кальция, в антенатальном периоде предотвращает кальций-опосредованную эксайтотоксичность. В эксперименте при гипоксии, ишемии и эксайтотоксичности у различных видов животных (мышей, крыс, свиней) предварительное введение сульфата магния уменьшало размеры поражений и уровни воспалительных цитокинов.

Аллопуринол, хелатирующий свободное железо, уменьшает повреждение головного мозга вследствие окислительного стресса при моделировании неврологических нарушений у грызунов. Сообщается о нескольких случаях применения препарата антенатально.

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) –  нейрогормон, синтезируемый эпифизом, помимо регуляции циркадного ритма, обладает антиоксидантной и противовоспалительной активностью. На животных моделях обеспечивал нейропротекцию как в монотерапии, так и в качестве адъюванта при терапевтической гипотермии (ТГ).

N-ацетилцистеин (N-acetylcysteine, NAC) – поглотитель свободных радикалов, повышает уровень глутатиона, снижает число погибших клеток и уровни воспалительных цитокинов, ингибирует синтазу оксида азота. NAC может ослаблять демиелинизацию в мозолистом теле и в белом веществе, причем сочетание NAC c ТГ показало более выраженное уменьшение объема инфаркта головного мозга у экспериментальных животных, чем по отдельности. Протекция обусловлена снижением притока внутриклеточного кальция, провоспалительных цитокинов, аспартата и глутамата. Однако в настоящее время применение ТГ ограничено гестационным сроком (более 35 недель) и массой тела (более 1800 г) при рождении, т.е. наиболее уязвимая когорта пациентов не попадает под эти критерии. Нейропротекторный эффект менее выражен при тяжелой ГИЭ, поскольку латентный период короче и выше энергетическая недостаточность.

Кофеина цитрат (триметилксантин) стимулирует дыхательный центр, повышая его чувствительность к гиперкапнии, что приводит к увеличению средней частоты дыхания и дыхательного объема, улучшению легочного кровотока и функции дыхания. Для успешной экстубации маловесных пациентов рекомендуется использовать кофеин с целью стимуляции регулярного дыхания и предотвращения апноэ (уровень доказательности рекомендаций А). Кофеин – специфический ингибитор по крайней мере двух аденозиновых рецепторов (подтипов А1 и А2а), увеличение количества и активация которых ассоциированы с интенсификацией воспалительных процессов. Кофеин также ингибирует фосфодиэстеразу и предотвращает распад циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышенный уровень цАМФ приводит к стимуляции ЦНС. Сообщается, что кофеина цитрат может связываться с кальциевыми каналами и высвобождать кальций из внутриклеточного пространства. 

Узнайте больше о профилактике, диагностике и лечении детских заболеваний на Конгрессе «Право на жизнь», который пройдет с 23 по 25 апреля 2025 года в Национальном медицинском исследовательском центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова.

Эритропоэтин, гликопротеиновый цитокин, синтезируется печенью в период внутриутробного развития и почками после рождения. Рецепторы эритропоэтина (EpoR) были обнаружены на олигодендроцитах, астроцитах, микроглии, нейронах и эндотелиальных клетках по всей ЦНС. Экспрессия EpoR эпизода гипоксии увеличивается, но уровень эритропоэтина при этом не возрастает. Свободные EpoR отмечаются при апоптозе нейронов. В моделях на животных применение эритропоэтина уменьшало явления воспаления, окислительного стресса, стимулировало ангиогенез, нейро- и олигодендрогенез.

Супероксиддисмутазы (СОД) – металлоферменты, первая линия защиты от АФК. СОД катализируют переход свободного радикала кислорода в молекулярный кислород и перекись водорода, чем снижают уровень супероксид-аниона. Использование СОД в эксперименте приводило к уменьшению воспаления, ишемии и гипоксии. Ограничениями для применения СОД являются их нестабильность, иммуногенность и низкая доступность для клеток в условиях гипоксии.

На моделях мышей интраназальное введение эпидермального фактора роста (EGF) сразу после повреждения приводит к уменьшению гибели олигодендроцитов и усилению образования новых из клеток-предшественников. Применение инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) у животных также давало защитный эффект при гипоксии и липополисахарид-индуцированном воспалении. Однако необходимо вводить препарат внутрь желудочков, а терапевтическая широта невелика.

Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток (МСК), секретирующих различные паракринные факторы с противовоспалительными, антиоксидантными, антиапоптотическими и антифибротическими свойствами, усиливает регенерацию поврежденных клеток и тканей, стимулирует выделение IGF-1, фактора роста эндотелия сосудов, нейротрофического фактора, увеличивающих пролиферацию и выживаемость нейронов и глиальных клеток. Возможные пути введения стволовых клеток – внутривенный, внутрибрюшинный, интратрахеальный, интраназальный и внутрижелудочковый.

Для внедрения указанных методов в клиническую практику необходимы большие рандомизированные исследования, а их сложно осуществить у данной категории пациентов. Доклинические разработки многообещающе, что приближает нас к достижению адекватной перинатальной нейропротекции.

Подробнее читайте в статье «Стратегия перинатальной нейропротекции у детей: современное состояние проблемы и перспективы», опубликованной в журнале «Доктор.Ру»

Источники:

1. Павлинова Е.Б., Губич А.А., Савченко О.А. Стратегия перинатальной нейропротекции у детей: современное состояние проблемы и перспективы. Доктор.Ру. 2024;23(3):49–54. DOI: 10.31550/1727-2378-2024-23-3-49-54

2. Проект клинических рекомендаций «Гипоксическая ишемическая энцефалопатия новорожденного вследствие перенесенной асфиксии при родах». Год утверждения 202_. 65 с. https://www.raspm.ru/files/encefalopatiya.pdf