Значение генетических маркеров в лечении и профилактике ожирения у детей

Ожирение, особенно у детей и подростков, является одной из ключевых угроз здоровью населения. По данным Всемирной организации здравоохранения, общая частота ожирения в мире увеличилась почти в 3 раза с 1975 года. В 2016 году 39% взрослых в возрасте 18 лет и старше имели избыточную массу тела, а 13% страдали ожирением. У детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет их распространенность выросла еще более значительно: частота избыточной массы увеличилась с 4% в 1975 году до более 18% в 2016 году, а ожирения – с менее 1% в 1975 году до 6% среди девочек и 8% среди мальчиков, что соответствует более 340 млн детей и подростков с избыточной массой тела и 124 млн детей и подростков с ожирением во всем мире.

Детское ожирение в России

Динамика частоты ожирения среди детей в России сопоставима с эпидемиологическим трендом в Европейском регионе. Данные когортных исследований показали, что в разных регионах страны избыточную массу тела имеют 5,5–21,9% детей, а ожирением страдают около 7% детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет.

Генетическая предрасположенность к ожирению

Ожирение рассматривается как хроническое заболевание с избыточным накоплением жировой ткани, увеличивающее риски общей и сердечно-сосудистой заболеваемости. Наряду с хронической гипералиментацией на фоне недостаточной двигательной активности, значимым фактором формирования ожирения является наследственная предрасположенность (на текущий момент открыто более чем 20 генов-кандидатов). Двенадцатая версия генетической карты ожирения человека (Humаn Оbesity Gene Map) включает более 600 генов, генетических маркеров и хромосомных регионов, непосредственно либо косвенно ассоциированных с фенотипом ожирения. Исследования анамнеза детей с ожирением показали: если один из родителей страдает ожирением, риск его у ребенка в 2,5 раза выше, а если оба родителя, то в 10 раз выше, чем у детей, родители которых не имеют ожирения.

Роль наследственности в развитии ожирения подтверждается многочисленными исследованиями. Несмотря на то, что, по мнению ряда авторов, частое наличие ожирения у родителей и детей является скорее следствием принятия ребенком семейного характера питания, исследования, проведенные на монозиготных близнецах, обнаружили у них большую корреляцию массы тела, чем у дизиготных близнецов или сибсов. Более того, даже если монозиготных близнецов разлучили в раннем детстве, они все равно имели схожую массу тела и во взрослом возрасте. Наиболее масштабное на сегодня исследование по изучению влияния генома на ИМТ (Genetic Investigation of Anthropometric Traits-GIANT), выявило 97 участков хромосом, связанных с развитием ожирения.

Один из наиболее хорошо изученных – ген FTO (Fat Mass and Obesity Associated Gene), – кодирует фермент, наиболее активный в гипоталамусе в центре энергетического баланса. Функция гена FTO состоит в регуляции потребления энергии, он также действует на мышечную массу и подавляет липолиз. Однонуклеотидный полиморфизм гена FTO 87653 T>A ассоциирован с ожирением и риском переедания, т. к. участвует в процессах регуляции потребления калорий и резистентности к лептину (гормону, концентрация которого возрастает во время приема пищи и контролирует чувство насыщения). Взрослые с генотипами Т/А и A/A в среднем употребляют на 125 и 280 ккал в день больше соответственно, чем носители протективного генотипа TT. Носительство одного аллеля А гена FTO повышает риск ожирения на 20–30%. В метаанализе риска ожирения, атеросклероза и диабета у детей и подростков Европы и европейской части России, обобщающего данные о 3603 обследуемых с rs9939609-FTO, выявлены повышенные в 2 раза риски ожирения у гомозигот по аллелю А. 

Узнайте больше на мероприятии Школы детских гастроэнтерологов и педиатров: «Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии», которое состоится 1 марта 2025 года. Подробности по ссылке.

В популяции девочек-подростков А-аллель rs9939609 FTO была ассоциирована с избыточным накоплением жировой массы и с инсулинорезистентностью. Изучение полиморфизма rs9939609 гена FTO показало, что уменьшение калорийности диеты вызывает потерю мышечной массы у носителей генотипа АТ, в то время как у носителей ТТ и АА — преимущественно жирового компонента. Подбор индивидуальной диеты позволит в таких случаях предотвратить развитие таких осложнений, как саркопения.

В метаанализе восьми исследований у детей с ожирением в возрасте до 13 лет вариант гена FTO, ассоциированный с ожирением взрослых, был связан с более низким индексом массы тела (ИМТ) в младенчестве (< 2 лет) и ранним возрастом дебюта ожирения.

Полиморфизм rs1801282 в гене PPAR (рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом) – нуклеотидная замена C>G, приводит к аминокислотной замене в 12 положении белка (Pro12Аla), – связан с ростом адипоцитов и инсулинорезистентностью при диете с высоким содержанием жира. Минорный аллель полиморфизма C34G гена PPARG является протективным, носители этого аллельного варианта менее склонны к запасанию липидов в адипоцитах. О.П. Ковтун, М.А. Устюжаниной (2018) была выявлена ассоциация PPARG (Pro12Ala) c избыточным питанием у детей до 2 лет, и отсутствие таковой у подростков с ожирением, доказанную для взрослых и детей дошкольного возраста, что подкрепляет предположение об изменении вклада наследственных и средовых факторов в зависимости от возраста.

При генотипировании на Trp64Arg ADRB3 выявлено нарастание частоты гомозигот W/W соответственно увеличению ИМТ. Данный генотип обуславливает большую активность β3-адренорецептора и более интенсивный липолиз в висцеральной жировой ткани, сопровождающийся повышением уровней тиреоглобулина, глюкозы и инсулина в крови. У носителей варианта 191С (Arg64) ADRB3 снижен уровень липолиза, что характерно для висцерального типа ожирения, но в ответ на активную физическую нагрузку масса тела уменьшалась интенсивнее, чем у носителей варианта Trp64.

Анализ генотипирования у детей с ожирением на Е2/E3/E4 полиморфизмы гена аполипопротеина Е ApoЕ, показал, что 85,7% носителей аллеля 4 в гетерозиготном состоянии (генотип Е2/E4 или E3/E4) и 45,1% гомозигот по 2 аллелю (генотип Е2/E2) имели гипертриглицеридемию в сочетании со сниженным содержанием холестерина ЛПВП и/или высоким уровнем холестерина ЛПНП.

В настоящее время разрабатываются подходы к коррекции возможных осложнений (артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и др.) с использованием изучения генетических маркеров. Так, лечение ожирения, осложненного артериальной гипертензией, у детей без учета возможных полиморфных вариантов генов не всегда приводит к ожидаемому эффекту. В исследовании Т.В. Чубарова с соавт. при выявлении аллелей генов, отвечающих за избыточную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ADD1: 1378 G>T, AGT: 521 C>T и AGT: 704 T>C, AGTR1: 1166 A>C и AGTR2: 1675 C>A, CYP11B2: –344 C>T), проводилась терапия блокаторами рецепторов ангиотензина, а при выявлении аллелей NOS3: –786 T>C, NOS3: 894 G>T – препаратом, стимулирующим высвобождение оксида азота в эндотелии сосудов. При использовании этого метода у пациентов отмечены стабилизация артериального давления, замедление прогрессирования заболевания.

С учетом вышеизложенного очевидно, что для профилактики и лечения ожирения необходим комплексный подход с проведением генетических исследований. Скрининг на наличие моногенных и синдромальных форм ожирения рекомендуется детям с ранним (до 5 лет жизни) ожирением на фоне выраженной полифагии, особенно при наличии выраженного ожирения в семейном анамнезе.

Подробнее читайте в статье «Значение исследования генетических маркеров в лечении и профилактике ожирения у детей и подростков», опубликованной в журнале «Доктор.Ру»

Источники:

1. Пересецкая О.В., Козлова Л.В., Ларионова В.И. Значение исследования генетических маркеров в лечении и профилактике ожирения у детей и подростков. Доктор.Ру. 2024;23(3):67–72. DOI: 10.31550/1727-2378-2024-23-3-67-72

2. Ожирение у детей. Национальные российские клинические рекомендации. / Российская ассоциация эндокринологов, Общество бариатрических хирургов / Утв. 2024. – 79 с. // https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/229_3

3. Т. И. Туркина, С. Н. Щербо, В. В. Талицкий. Некоторые вопросы генетики ожирения и метаболизма у детей и подростков / Медицинский алфавит № 6 / 2017, том № 1. – С. 5-8.