Цитокиновый профиль у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом

Юношеский артрит с системным началом, или системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА), — ревматологическое заболевание, характеризующееся развитием лихорадки продолжительностью не менее трех последующих дней в течение двух недель, артритом и одним либо несколькими из нижеперечисленных симптомов: сыпью, генерализованной лимфаденопатией, гепато- и/или спленомегалией, серозитом.

Трудности диагностики 

Установление точного диагноза системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) по-прежнему остается серьезной клинической задачей. Сложность верификации диагноза сЮИА связана с необходимостью выявления соответствия его проявлений критериям Международной лиги ревматологических ассоциаций (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). При этом в дебюте заболевания не у всех пациентов развивается артрит, хотя его наличие является облигатным симптомом для постановки диагноза сЮИА, что удлиняет сроки определения окончательного диагноза и назначения специфичной таргетной терапии. 

До текущего момента не установлено специфичного маркера для диагностики сЮИА, что требует проведения сложной и длительной дифференциальной диагностики у пациентов с лихорадкой неясного генеза, особенно в тех случаях, когда отсутствуют явные проявления артрита. Учитывая патофизиологические особенности заболевания, можно предположить, что исследование провоспалительных цитокинов, а именно интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, 18 и фактора некроза опухолей α (ФНО-α) в крови у пациентов с сЮИА позволит определить наиболее специфический биомаркер данной нозологии. В перспективе это поможет уменьшить объем инструментальных и лабораторных исследований пациентов с подозрением на сЮИА, упростить дифференциальную диагностику и сократить сроки ее проведения.

В ряде исследований было показано, что уровни кальций-связывающих белков S100A8 и S100A9 были значительно повышены у пациентов с активным сЮИА. В дальнейшем теория о специфичности данных белков для сЮИА была опровергнута Y. Xia и соавт. (2017), которые установили, что их уровни у пациентов с сЮИА и лиц с синдромом системной воспалительной реакции не имели статистически значимых различий. Авторы предложили использовать ИЛ-18 в качестве биомаркера сЮИА, показав, что данный цитокин продемонстрировал высокие чувствительность и специфичность по сравнению с его показателями при других заболеваниях (остром лимфобластном лейкозе, синдроме системной воспалительной реакции при инфекциях, болезни Кавасаки, ювенильном идиопатическом артрите и у здоровых лиц).

Одним из самых жизнеугрожающих состояний у пациентов с сЮИА является cиндром активации макрофагов (САМ), относящийся к гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу. Развитие САМ у пациентов с сЮИА острое, сопровождается высокой лихорадкой, панцитопенией, поражением печени, коагулопатией, неврологической симптоматикой. Основным звеном патогенеза при этом является неконтролируемая пролиферация Т-лимфоцитов, в связи с чем происходит гиперпродукция цитокинов.

Новое исследование

Для выявления наиболее специфичных маркеров сЮИА среди цитокинов, а также предикторов риска развития САМ у больных сЮИА, с января 2023 года по январь 2024 года на базе двух клинических центров (ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) и ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ») было проведено когортное ретроспективно-проспективное исследование.

В исследование вошли 32 пациента от 1 года до 17 лет с лихорадкой неясного генеза, поступившие в стационар с подозрением на сЮИА. Пациентам проводились рутинные лабораторные и инструментальные обследования: выполнялись клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, серологические исследования на инфекции, бактериологический посев, эхокардиограмма, ультразвуковое исследование внутренних органов, включая эхокардиографию, компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости, пункция костного мозга с целью исследования миелограммы, иммунологическое исследование с целью исключения диффузных болезней соединительной ткани/васкулитов, а также для дифференциальной диагностики пациентов с сЮИА осуществлялось исследование согласно клиническим рекомендациям PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization).

У 13 пациентов по результатам обследования был диагностирован сЮИА в соответствии с критериями PRINTO: на основании лихорадки на протяжении трех последующих дней, повторяющейся в течение двух недель, и наличия двух больших критериев или одного большого и двух малых критериев. В большие критерии включены такие симптомы, как эритематозная исчезающая сыпь и артрит, в малые — генерализованная лимфаденопатия, гепато- и/или спленомегалия, серозит, артралгии, длящиеся в течение двух недель и более при отсутствии артрита, лейкоцитоз 15 тыс. мкм/л и более в сочетании с нейтрофилией.

С целью определения цитокинового профиля у каждого пациента было взято по одному образцу крови. Исследовались уровни интерлейкина (ИЛ) 1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12 и ИЛ-18, а также фактора некроза опухоли α, интерферонов α и γ при помощи твердофазового хемилюминесцентного иммуноферментного анализа.

Среди пациентов, вошедших в исследование, у 5 человек на этапе взятия крови уже был верифицирован диагноз сЮИА в стадии обострения артрита и/или системных проявлений; 27 пациентов в период проведения дифференциальной диагностики были нативными: у 13 из них, соответственно, образцы крови были взяты в дебюте заболевания и сЮИА диагностирован в период госпитализации; у 14 пациентов установлены другие диагнозы (реактивный артрит, ювенильный спондилоартрит, лимфома, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Кавасаки, диффузные заболевания соединительной ткани, сепсис), образцы крови для анализа цитокинового профиля у них были взяты до верификации окончательного диагноза, этим пациентам проводилась дифференциальная диагностика в связи со схожестью симптомокомплексов, характерных для сЮИА.

У больных с диагнозом сЮИА медиана возраста дебюта заболевания составила 8 лет, у пациентов с другими заболеваниями — 5 лет. Соотношение лиц мужского/женского пола у больных с сЮИА, составившее 1: 2,6, не отображает гендерной предрасположенности в связи с малой выборкой пациентов. Среди клинических и лабораторных характеристик отмечены более высокие концентрации ферритина и более низкие уровни С-реактивного белка у пациентов с диагнозом сЮИА в сравнении с лицами, у которых были установлены другие заболевания, остальные характеристики в целом не имели диагностической ценности, что осложняет дифференциальную диагностику.

Среди изучаемых цитокинов наиболее высокие значения имели ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-18 у пациентов с сЮИА. При этом чаще всего встречалось повышение ИЛ-18 и ИЛ-6 (в 15 (83%) случаях) и ИЛ-1 (у 12 (66,7%) пациентов), остальные показатели были неинформативны.

Статистически значимым у пациентов с сЮИА оказалось повышение уровня ИЛ-18 по сравнению с другими цитокинами (р = 0,016). При исследовании цитокинов у больных с сЮИА, в отличие от лиц, имевших другие заболевания из группы лихорадок неясного генеза, было выявлено значимое повышение ИЛ-18 (р < 0,05). Увеличение уровня ИЛ-18 выше 1549 пг/л статистически значимо ассоциировано с риском развития САМ.

У 9 больных сЮИА были установлены симптомы и лабораторные показатели, характерные для САМ: повышение ферритина > 600 нг/мл, увеличение печеночных трансаминаз, триглицеридов и холестерина, двухростковая цитопения, а также у всех из них отмечалось значительное повышение ИЛ-18: среднее значение составило 2231 [965; 3829,23] пг/мл.

Для определения специфичности показателей, характерных для САМ, была построена структурная матрица, объединяющая внутригрупповые корреляции между дискриминирующими переменными и стандартизованными каноническими дискриминантными функциями. Установлено, что наиболее весомый вклад в результаты классификации вносит ИЛ-18 (1,128), вторым по значимости параметром является ИФН-α (–0,613) и третьим — СОЭ (–0,512).

Таким образом, ИЛ-18 может использоваться в качестве вспомогательного биомаркера на ранних стадиях сЮИА в момент диагностики, а уровень ИЛ-18 в титре > 1549 нг/мл является предиктором развития САМ.

Подробнее читайте в статье Цитокиновый профиль у пациентов с юношеским артритом с системным началом - Журнал Доктор Ру

Источники:

1. Юдина В.Т., Жолобова Е.С., Курбанова С.Х., Николаева М.Н., Афонина Е.Ю., Костина Ю.О., Батырева О.В., Федорова A.Ю., Наргизян А.К., Валиева С.И. Цитокиновый профиль у пациентов с юношеским артритом с системным началом. Доктор.Ру. Опубликовано онлайн 21 апреля 2025 г. DOI: 10.31550/1727-2378-P39.24

2. Xia Y., Cui P., Li Q., Liang F. et al. Extremely elevated IL-18 levels may help distinguish systemic-onset juvenile idiopathic arthritis from other febrile diseases. Braz. J. Med. Biol. Res. 2017;50(2):e5958. DOI: 10.1590/1414-431X20165958