Связь аутоиммунных заболеваний у родителей и детей

Связь между аутоиммунными заболеваниями родителей и их детей веками озадачивала ученых. Как две разные генетические линии могут переплетаться, создавая повышенный риск развития аутоиммунной патологии? Особенно интригующим является тот факт, что у однояйцевых близнецов, чьи родители страдают системной красной волчанкой, риск развития аутоиммунных заболеваний в 10 раз выше, чем у дизиготных. Это открытие поднимает важнейший вопрос: каким образом отцовские и материнские гены по-разному влияют на предрасположенность их потомков к аутоиммунным заболеваниям?

Масштабный мета-анализ полногеномных исследований также идентифицировал локусы восприимчивости для СКВ, что позволяет расценивать вклад генетических факторов в развитие этого заболевания как ведущий. По некоторым данным, роль наследственности в развитии СКВ оценивается в 43,9%. В дополнение к СКВ, установлена семейная агрегация ревматоидного артрита, первичного синдрома Шегрена, спондилоартрита, псориаза, сахарного диабета 1 типа и аутоиммунного тиреоидита. Тем не менее, сложные сочетания кластеров с аутоиммунными заболеваниями по материнской и/или отцовской линиям остаются неясными.

Пик проявления аутоиммунных заболеваний в детском возрасте зависит от заболевания. В отличие от пикового возраста олигоартикулярных подтипов ювенильного артрита в возрасте 2–4 лет и пика энтезита в позднем детстве, пик заболеваемости ювенильной СКВ и аутоиммунного тиреоидита чаще всего наступает после полового созревания. Возраст установления диагноза при аутоиммунном заболевании с манифестацией в детском возрасте имеет серьезную, иногда – витальную прогностическую ценность. Таким образом, понимание влияния материнского и родительского аутоиммунного заболевания на развитие аутоиммунной патологии у потомства поможет в установлении раннего диагноза и своевременном начале терапии.

В основном публикации, касающиеся последствия для здоровья детей, от родителей с аутоиммунными заболеваниями, концентрируются на патологии плода и неблагоприятных исходах родов (таких как преждевременные роды, синдром внутриутробной задержки роста, низкая оценка по Апгар), но не касаются гендерного влияния родителей на последующее развития аутоиммунных заболеваний у их детей.

Целью национального Тайваньского популяционного когортного исследования было изучение связи между аутоиммунными заболеваниями у родителей и детей. Популяционное исследование проводилось по данным тайваньской базы национального медицинского страхования за период с 2004 по 2019 г. Основным анализируемым исходом было развитие у ребенка аутоиммунного заболевания.

Исследуемые когорты включали в себя все живорождения, зарегистрированные в базе данных с 1 января 2004 года по 31 декабря 2017 года (n = 2 664 225). Взаимосвязанные записи мать-отец-ребенок с отсутствующими деталями рождения или данными отца (в частности – его возрасте) были исключены (n = 202 763). Возраст и пол использовались в анализе в качестве ковариант.

Исследуемые группы состояли из родителей – мужчин или женщин, у которых было диагностировано аутоиммунное заболевание не позднее как минимум 1 года до зачатия младенца. Кроме того, дабы обеспечить надежность результатов, был проведен анализ чувствительности, путем ретроспективного увеличения временных рамок до 2 и 5 лет до зачатия. Влияние расценивалось как отцовское (1) только отец когда младенца страдал аутоиммунным заболеванием, как материнское (2) – когда только у матери была аутоиммунная болезнь. Группа сравнения была сформирована путем рандомизации из числа связанных записей по 10% родов, в которых ни один из родителей не имел соответствующего диагноза.

Конечной точкой исследования было установление диагноза аутоиммунного заболевания у ребенка до окончания исследования, 31 декабря 2019 года.

Пол новорожденного, гестационный возраст, вес при рождении, оценки APGAR, многоплодные беременности, возраст родителей были включены в качестве ковариант. По гестационному возрасту все участники были сгруппированы в группы «до <37 недель», «37–41 неделя» и «≥42 недель». По весу при рождении дети также подразделялись на группы с весом «менее 1500 г», «1500–2499 г», «2500–3999г» и «более 4000г». По оценке по шкале Апгар – на «≤3», «4–6» и «≥7». Также выделены отдельно группы с недостаточным для гестационного возраста весом и с экстремально низкой массой тела. В анализе также учитывались факторы риска и осложнения беременности.

Частота аутоиммунных заболеваний составила 4,14% у потомства, рожденных от родителей, с диагнозом аутоиммунного заболевания по сравнению с 2,48% у потомства, рожденных родителям без аутоиммунного заболевания.

Частота аутоиммунных заболеваний с рождения среди мальчиков родителей с аутоиммунным заболеванием была почти вдвое больше, в то время как тренд на увеличение частоты таких заболеваний у девочек было отмечено лишь после 8 лет. Тромбоцитопеническая пурпура и ювенильный идиопатический артрит регистрировались чаще всего у детей исследуемых групп.

Важнейшие исследования, посвященные детскому здоровью, мы обсудим на Форуме «Педиатрия сегодня и завтра», который пройдет с 16 по 18 апреля 2025 года.

Было установлено, что при наличии аутоиммунных заболеваний у отца или матери риск их развития у ребенка был увеличен в 1.22 и 1.38 раз, соответственно (в среднем – в 1,39 раз по сравнению со «здоровыми» родителями). Болезнь матери оказывала относительно более сильный эффект, чем заболевания отцов при оценке рисков аутоиммунного тиреоидита (скорректированное отношение рисков (ОР) = 2,43, доверительный интервал (ДИ) 95%: 2,36–2,52), СКВ (ОР = 5,46, 95% ДИ: 5,28–5,66) и синдрома Шегрена (ОР = 2,02, 95% ДИ: 1,93–2.12). Отцовские заболевания показали относительно более сильный эффект на риски воспалительных миопатий (ОР = 1,19, 95% ДИ: 1,00–1,42), тромбоцитопенической пурпуры (ОР = 1,03, 95% ДИ: 1,01–1,05), ювенильного идиопатического артрита (ОР = 1.76; 95% ДИ: 1.71-1.81) и сахарного диабета 1-го типа (1.59; 95% ДИ: 1.39-1.81). Кроме того, вклад материнского заболевания в развитие СКВ (ОР = 8,55, 95% ДИ: 8,10–9,02) был выше у мальчиков. Напротив, у девочек влияние по отцовской линии сильнее проявилось в отношении тромбоцитопенической пурпуры (ОР = 1,20; 95% ДИ: 1,17–1,24) и миастении (ОР = 1,19, 95% ДИ: 1,00–1,42). Кроме того, аутоиммунные заболевания матери были связаны с повышенными рисками у девочек синдрома Шегрена (ОР = 2,46, 95% ДИ: 2,31–2,61) и сахарного диабета 1 типа (ОР = 2,36, 95% ДИ: 2,00–2,79), даже по сравнению с дочерьми родителей с аутоиммунным заболеванием в среднем. Эта ассоциация была гораздо слабее у мальчиков. Для детей обоих полов наибольшее влияние аутоиммунные заболевания родителей оказали на риск миастении (ОР = 5,17, 95% ДИ: 3,93-6,81). У девочек, у которых у обоих родителей было диагностировано аутоиммунное заболевание, показали самые высокий кумулятивный процент (18,61%) развития аутоиммунного заболевания в течение 16 лет наблюдения (для сравнения – частота составила 4,73% для девочек, рожденных от матерей с аутоиммунным заболеванием, 3,32% для девочек, рожденных от отцов с аутоиммунной болезнью и 2,46% для девочек, родившихся у здоровых родителей). Соответственно, частота развития аутоиммунного заболевания в течение 16 лет наблюдения у мальчиков, у обоих родителей которых было диагностировано аутоиммунное заболевание, составила 2,28%, у мальчиков, рожденных женщинами с аутоиммунным заболеванием – 3,90%, у мальчиков, рожденных от отцов с аутоиммунным заболеванием – 4,30%, и у мальчиков, рожденных от родителей без аутоиммунного заболевания – 2,50%. Дети матерей с аутоиммунным заболеванием, рожденные раньше срока, имели повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний в детстве (ОР = 1,51; 95% ДИ: 1,48–1,55). Риск был выше у девочек (ОР = 1,63; 95% ДИ: 1,57–1,70), чем у мальчиков (ОР = 1,44; 95% ДИ: 1,39–1,49). Влияние недоношенности на риск аутоиммунных заболеваний было относительно скромным у потомства отцов с аутоиммунными болезнями. Интересно, что титр антинуклеарных антител был увеличен, особенно у девочек, находящихся в периоде полового созревания, что позволяет предположить, что сложный эндокринный переход может играть важную роль в иммунной регуляции. 

Таким образом, аутоиммунные заболевания у родителей связаны с повышенным риском развития аутоиммунных заболеваний у детей. Причем если в случае аутоиммунной патологии у матери у ребенка максимален риск СКВ, то в случае аутоиммунной патологии у отца у ребенка максимален риск ювенильного идиопатического артрита и сахарного диабета 1-го типа. Полученные результаты совпадают с предшествующими публикациями, показывающими существенное увеличение распространенности педиатрического СКВ, рассеянного склероза и диабета первого типа при пубертатном переходе. Повышение уровня гормонов во время полового созревания видимо, может повысить риск развития аутоиммунных заболеваний. Кроме того, женщины с системным аутоиммунным заболеванием подвержены повышенному риску преждевременного родов, которые в свою очередь связаны с более высоким риском развития аутоиммунного заболевания у потомства. Важно отметить, что исследованная популяция в основном (более чем на 95%) состояла из этнических ханьцев, поэтому на другие этносы данные следует экстраполировать осторожно.

Источник: Yu-Hsuan, et al. Parental autoimmunity and offspring risks of rheumatic diseases: a nationwide population-based study. Rheumatology, Volume 63, Issue 8, August 2024, Pages 2189–2198, https://doi.org/10.1093/rheumatology/kead562