Распространенность антибиотик-ассоциированного синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза

Антибиотики — один из важнейших инструментов современной медицины, но в некоторых случаях именно они могут стать триггером для опасных форм гиперчувствительности к препаратам — синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН).

Эти состояния сопровождаются массовым некрозом кожи, отторжением эпидермиса и смертностью, достигающей 50%. Несмотря на крайне тяжелое течение, до последнего времени не существовало глобального обзора, оценивающего, насколько часто эти синдромы развиваются именно в результате терапии антибиотиками.

Эту задачу взяли на себя Эрика Юэ Ли и Кристофер Накс, независимо друг от друга проведя систематический мета-анализ данных из двух крупнейших научных баз — MEDLINE и Embase. В обзор попали исследования, опубликованные на английском языке с 1946 года (Embase) и с 1964 года (MEDLINE) по февраль 2022 года. Изучалась распространенность связанных с терапией антибиотиками синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

В качестве поисковых запросов использовались либо тематические рубрики (Embase), либо заголовки медицинской тематики (MEDLINE) и включали в себя «синдром Стивенса-Джонсона», «токсический эпидермальный некролиз», «противоинфекционные средства», «противовоспалительные средства» и «противосудорожные средства». Были исключены отчеты о клинических случаях, опросы, тезисы конференций, редакционные статьи и обзоры. Среди всех экспериментальных и обсервационных исследований, в которых описывались ассоциации ССД/ТЭН, оценивались исследования на основе следующих критериев:

• четко описанная обстановка исследования; 

• ССД/ТЭН четко диагностирован по клиническим и/или гистопатологическим критериям;

• достаточно подробное описание препаратов-виновников, связанных с ССД/ТЭН;

• предоставлена конкретная информация о триггерах антибиотиков;

• не менее 30 пациентов с ССД/ТЭН были набраны последовательно в течение как минимум 1 года.

Для анализа использовались выборки численностью от 30 участников и более, что позволяет предположить нормальность распределения на основании центральной предельной теоремы.

В случаях, когда из одного и того же центра было опубликовано несколько исследований с перекрывающимися периодами наблюдения, в анализ включалось исследование с наибольшей продолжительностью, чтобы избежать повторного учета одних и тех же пациентов.

Мета-анализ с использованием модели случайных эффектов был проведен в исследованиях, описывающих ассоциации на уровне пациента. Для изучения гетерогенности был проведен анализ подгрупп. Риск систематической ошибки оценивался с помощью контрольного перечня Института Джоанны Бриггс (JBI), а определенность доказательств оценивалась с помощью подхода GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Протокол систематического обзора и метаанализа антибиотик-ассоциированных ССД/ТЭН был зарегистрирован в базе данных PROSPERO 10 мая 2022 года (CRD42022303846). Обзор был проведен в соответствии с руководством по отчетности "Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов" (PRISMA).

Демографические данные пациентов включали общее число пациентов, число пациентов женского пола, этническую принадлежность, возраст, латентный период (т.е. время от начала приема препарата до появления симптомов), продолжительность пребывания в больнице и смертность. Характеристики ССД/ТЭН включали процент ППТ, способа постановки диагноза и триггеров, идентифицированных с помощью заранее определенных критериев или алгоритмов. Информация о рисках включала количество причинных препаратов, количество и класс антибиотиков-виновников, инфекции, идентифицированные в качестве причины, и неизвестные причины. Исследования, в которых каждый триггер подсчитывался отдельно у пациентов с несколькими триггерами, были исключены, чтобы количество триггеров соответствовало числу пациентов с ССД/ТЭН на уровне исследования. Кроме того, в исследования, в которых были пересекающиеся пациенты, включались исследования с наиболее полной информацией.

Среди исследований, включенных в мета-анализы, основными исходами были пропорции антибиотиков, ассоциированных с ССД/ТЭН, и относительные доли каждого класса антибиотиков, вызывающих антибиотик-ассоциированную ССД/ТЭН. Вторичным исходом была доля антибиотиков, вызывающих лекарственно-ассоциированный ССД/ТЭН, за исключением пациентов с ССД/ТЭН, ассоциированных с инфекциями или неизвестными причинами.

Читайте также: Правила применения антибиотиков у детей

Чтобы изучить потенциальные источники гетерогенности, провели 2 анализа подгрупп по первичным исходам по возрастным группам и по континентам. Были проведены два анализа чувствительности с использованием исследований с медианой и более высоким баллом JBI, а также исследований, в которых указывалась лекарственная связь с использованием заранее определенных критериев или установленных алгоритмов, таких как балл ALDEN. Статистический анализ использовал метод Клоппера-Пирсона для расчета 95% ДИ. Учитывая значительные различия между исследованиями, связанные с географией и характеристиками пациентов, была использована модель случайных эффектов по методу Der Simonian и Laird для объединения оценок пропорций. Исследования были взвешены методом обратной дисперсии. Гетерогенность изучалась с помощью статистики I2, τ2 и критерия Q; P < 0,05 представлял статистически значимую неоднородность за пределами случайности. Систематическая ошибка публикаций оценивалась с помощью воронкообразной диаграммы. Поправка Бонферрони применялась для множественных сравнений, когда это было уместно.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ССД/ТЭН) являются тяжелыми лекарственными реакциями с эрозией слизистой оболочки, отслойкой эпидермиса и некрозом, которые встречаются с частотой от 1 до 10 случаев на миллион населения каждый год. Осложнениями этих состояний нередко являются нарушения зрения и неблагоприятные последствия для психического здоровья и качества жизни. Синдром Стивенса-Джонсона определяется как отслоение эпидермиса не менее чем на 10% площади поверхности тела (ППТ), а ТЭН определяется как отслоение на 30% ППТ или более.

Синдром Стивенса-Джонсона/ТЭН наблюдается в любой возрастной группе, и наиболее частой его причиной являются лекарства. Лекарственно-ассоциированный ССД/ТЭН считается наиболее тяжелым типом реакции гиперчувствительности к лекарствам и влечет за собой уровень смертности до 50%. Симптомы обычно появляются в течение 4-28 дней после непрерывного воздействия препарата. Обычно связанные с этим лекарства не изменились за последние 3 десятилетия и включают аллопуринол, ароматические противосудорожные средства, антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты. Инфекция также является одним из частых триггеров ССД/ТЭН, особенно у детей и молодых людей, однако до 33% случаев не имеют явного триггера, особенно у детей.

ССД/ТЭН в основном является клиническим диагнозом, основанным на подробном анамнезе и совместимых кожных признаках, таких как продромальный синдром с последующим атипичным поражением-мишенью с темным центром, эволюция везикул или булл, положительный симптом Никольского и эрозии слизистой оболочки. Оценка ALDEN (алгоритм причинно-следственной связи между лекарствами при эпидермальном некролизе) может быть использована для определения наиболее вероятного виновника ССД/ТЭН, особенно когда речь идет о нескольких препаратах.

В результате поиска литературы было выявлено 4831 исследование, из которых 364 были дубликатами и были удалены. Остальные 4467 были отобраны по названию, аннотации и полному тексту, и было выявлено 64 потенциально релевантных. Из 64 исследований, в которых была проведена экстракция данных, 3 исследования описывали одну и ту же исследуемую популяцию и были исключены из мета-анализа. Кроме того, было 23 исследования, в которых не учитывались ассоциации ССД/ТЭН на уровне пациента и, таким образом, они были исключены. В итоге, метаанализ включал 38 ретроспективных обсервационных исследований с участием 2917 пациентов из более чем 20 стран. Было проанализировано 16 исследований из Азии (1298 пациентов), 14 исследований из Северной Америки (932 пациента), 4 исследования из Европы (208 пациентов), 3 исследования из Африки (437 пациентов) и 1 исследование из Австралии (42 пациента). Только в 2 исследованиях были включены пациенты из более чем 1 страны. Почти во всех исследованиях были представлены агрегированные данные о демографии пациентов и типах и ассоциациях ССД/ТЭН. Информация об этнической принадлежности, латентном периоде и продолжительности пребывания в больницах была доступна только в некоторых исследованиях и поэтому не была включена в итоговый анализ и отчет.

Общая распространенность связанных с терапией антибиотиками ССД/ТЭН составила 28% (95%, доверительный интервал 24%-33%) с умеренной определенностью доказательств. Прием одного препарата был связан с 86% (95% ДИ, 80%-92%) всех случаев ССД/ТЭН; остальные 14% (95% ДИ, 8%-20%) были связаны с множественными потенциальными триггерами лекарств, неустановленными лекарствами, инфекциями или неизвестными причинами. Другими распространенными триггерами были противосудорожные препараты, аллопуринол и нестероидные противовоспалительные препараты. Инфекция была редким триггером как у взрослых, так и у детей с ССД/ТЭН. Среди антибиотик-ассоциированных ССД/ТЭН класс сульфаниламидов был связан с 32% (95% ДИ, 22%-44%) случаев, за ним следовали пенициллины (22%; 95% ДИ, 17%-28%), цефалоспорины (11%; 95% ДИ, 6%-17%), фторхинолоны (4%; 95% ДИ, 1%-7%) и макролиды (2%; 95% ДИ, 1%-5%). Суммарная доля антибиотиков, вызывающих лекарственно-ассоциированные ССД/ТЭН (38 исследований; 2425 пациентов), составила 35% (95% ДИ, 29%-40%). Анализ по возрастным подгруппам исследований, с участием только взрослых (10 исследований; 1028 пациентов) и исследований, в которых были только дети (5 исследований; 208 пациентов), не выявил различий в соотношении антибиотиков, ассоциированных с ССД/ТЭН. В то время как относительные пропорции класса пенициллинов были одинаковыми как у взрослых, так и у детей, они были значительно выше для цефалоспоринов и фторхинолонов, но оказались ниже для макролидов и сульфаниламидов у взрослых, чем у детей.

В метаанализе наблюдалась статистически значимая гетерогенность, которую можно было частично объяснить в анализе подгрупп по континентам. Общий риск систематической ошибки по шкале JBI для серий случаев был низким.

В этом систематическом обзоре и метаанализе всех серий случаев антибиотики были связаны с более чем четвертью случаев ССД/ТЭН, описанных во всем мире, а сульфонамидные антибиотики были наиболее частой причиной этих тяжелых йатрогенных осложнений. Эти результаты подчеркивают важность рационального использования антибиотиков, обучения и осведомленности врачей, а также оценки риска и пользы выбора антибиотиков и продолжительности их приема.

Источник:

Erika Yue Lee, Christopher Knox, Elizabeth Jane Phillips/ Worldwide Prevalence of Antibiotic-Associated Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Systematic Review and Meta-analysis// JAMA Dermatol. 2023 Feb 15;159(4):384–392.
doi: 10.1001/jamadermatol.2022.6378