Пренатальное воздействие системных глюкокортикостероидов и долгосрочные последствия для ментального здоровья детей

Современные данные о связи между пренатальным воздействием глюкокортикоидов и долгосрочными психическими расстройствами скудны и имеют ограничения. Системные глюкокортикоиды используются у беременных при угрозе преждевременных родов и при аутоиммунных или воспалительных заболеваниях. Кортизол играет важнейшую роль в нормальном развитии плода, включая развитие центральной нервной системы (ЦНС). Тем не менее, пренатальное воздействие избыточных уровней глюкокортикоидов (материнский стресс или лечение) может увеличить риск психических расстройств у потомства с помощью нескольких механизмов: на животных моделях пренатальный стресс, воздействие глюкокортикоидов и ингибирование (или нокаут) 11β-гидрокси-стероид-дегидрогеназы типа 2 (11β-HSD2) — фетоплацентарного барьера для материнских глюкокортикоидов, — снижают вес при рождении и вызывают повышение артериального давления, уровня глюкозы, активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и тревожного поведения у их потомков уже во взрослом состоянии. У человека мутации в гене, кодирующем 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 2-го типа, связаны с низкой массой тела при рождении. Дети с низкой массой тела при рождении имеют более высокий уровень кортизола в плазме крови на протяжении всей жизни. 

Бетаметазон и дексаметазон, которые проходят через плаценту, используются у беременных при риске преждевременных родов. Рандомизированные клинические испытания этих МНН были ограничены либо краткосрочным наблюдением (дети в возрасте от 2 до 10 лет), либо небольшим размером выборки, либо существенным снижением продолжительности наблюдения. В двух обсервационных исследованиях была обнаружена связь антенатального воздействия бетаметазона с психическими расстройствами. Ключевым ограничением этих исследований является использование в них общей популяционной компараторной когорты, которая могла бы объединить эффекты лечения с эффектами основного вылеченного заболевания (смешивание по показаниям). Например, данные свидетельствуют о связи между психическими расстройствами у матерей и преждевременными родами через прямые пути, генетику или общие факторы риска. Эти факторы также могут влиять на риск развития психических расстройств у потомства. Вместо этого, сравнение подвергшегося воздействию потомства с когортой неконтактного потомства, рожденного от матерей с тем же основным заболеванием, может повысить валидность исследования и интерпретируемость.

Женщины с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями обычно лечатся глюкокортикоидами (например, преднизолоном), которые, как и эндогенный кортизол, инактивируются плацентарной 11 β-гидроксистероиддегидрогеназой типа 2 (11β-HSD2). Тем не менее, небольшая часть преднизолона проходит через плаценту, поэтому длительное лечение или лечение высокими дозами может повлиять на развитие плода. Два обсервационных исследования показали, что воздействие высоких доз преднизолона связано с тревогой, депрессией и синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у потомства. Эти исследования также ограничены их общей популяционной когортой сравнения, которая может привести к смешению по показаниям. Кроме того, они оценивали только узкий спектр психических расстройств.

Исследователи из Дании выполнили популяционное когортное исследование детей, рожденных с 1996 по 2016 год. в котором использовались данные реестров в Дании с последующим наблюдением до 31 декабря 2018 года. Анализ проводился с января по декабрь 2023 года, и включал в себя пятнадцатилетние грубые и скорректированные риски, различия рисков и отношения рисков (ОР) для психических расстройств с использованием оценки Каплана-Мейера, сравнивающие подверженное и неподверженное воздействию потомство, рожденное от матерей с одним и тем же основным заболеванием.

Целью исследования было оценить связь между пренатальным воздействием системных глюкокортикостероидов (по показаниям «риск преждевременных родов» и «аутоиммунные или воспалительные заболевания матери») и долгосрочными последствиями для ментального здоровья.

Датские ученые оценивали ментальные нарушения на протяжении 15 лет после пренатального воздействия системных глюкокортикостероидов и в отсутствии такого воздействия. В общей сложности 1 061 548 младенцев (52% мальчиков) были включены в окончательную когорту исследования, в том числе 31 518 рожденных от матерей с риском преждевременных родов до 34 недели и 288 747 рожденных от матерей с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями. Авторы исключили 4441 мертворожденных (0,4%), и 31835 младенца с отсутствующей информацией о гестационном возрасте (31 835 [2,9]), и младенцев, рожденных от матерей, которые принимали системные глюкокортикоиды за 3 месяца до даты зачатия (3507 [0,3%]), из-за неопределенности в отношении статуса воздействия.

Ключевые исследования, посвященные детскому здоровью, мы обсудим на Форуме «Педиатрия сегодня и завтра», который состоится с 16 по 18 апреля 2025 года.

Среди детей, матери которых имели риск преждевременных родов, риск развития расстройства аутистического спектра составил 6,6% при пренатальном воздействии глюкокортикостероидов vs 4,3% (повышение риска в 1,5 раз, относительный риск 1,5 [95% доверительный интервал (ДИ), 1,2-1,9]); риск развития умственной отсталости составил 1,6% vs 1,3% (относительный риск 1,3 [95% ДИ, 0,8-1,8], различие не достигло статистической значимости); риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности составил 5,8% vs 4,3% (повышение риска на 30%, относительный риск 1,3 [95% ДИ, 1,0-1,7]); риск развития нарушений настроения, тревоги и стресс-ассоциированных расстройств составил 7,2% vs 4,6% (повышение риска на 50%, относительный риск 1.5 [95% ДИ, 1,1-2,0]). 

Среди потомков матерей с аутоиммунным или воспалительным заболеванием, риск развития расстройства аутистического спектра составил 4,8% при пренатальном воздействии глюкокортикостероидов vs 3,8% в контрольной группе (повышение риска на 30%, относительный риск, 1,3 [95% ДИ, 1,1-1,5]); риск умственной отсталости составил 1,1% vs 0,8% (относительный риск, 1,4, [95% ДИ, 0,9-2,0]), отсутствие достоверного различия; риск синдрома дефицита внимания и гиперактивности составил 5,,5% vs 4,4% (повышение риска на 30%, относительный риск, 1,3 [95% ДИ, 1,0-1,5]); риск развития нарушений настроения, тревоги и стресс-ассоциированных расстройств составил 6,6% vs 4,6%(повышение риска на 40%, относительный риск, 1,4 [95% ДИ, 1,2-1,8]).

Пренатальное воздействие системных глюкокортикостероидов ассоциировано с повышением риска отдельных психических расстройств у потомков. В этом когортном исследовании пренатальное воздействие глюкокортикоидов было связано с более высоким риском развития расстройств аутистического спектра, умственной отсталости, а также синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Эти данные подтверждают необходимость осторожности в использовании глюкокортикоидов у беременных женщин.

Источники:

• Laugesen K, Skajaa N, Petersen I, et al. Mental Disorders Among Offspring Prenatally Exposed to Systemic Glucocorticoids. JAMA Netw Open. 2025;8(1):e2453245. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.53245. 

• Seckl  JR, Holmes  MC.  Mechanisms of disease: glucocorticoids, their placental metabolism and fetal ‘programming’ of adult pathophysiology.   Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(6):479-488. doi:10.1038/ncpendmet0515

• Andreasen  JJ, Tobiasen  BB, Jensen  RC,  et al; Odense Child Cohort.  Maternal cortisol in 3rd trimester is associated with traits of neurodevelopmental disorder in offspring.   Psychoneuroendocrinology. 2023;154:106293. doi:10.1016/j.psyneuen.2023.106293