Особенности метаболизма новорожденных при синдроме задержки внутриутробного роста

В эпидемиологических и экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что все системы организма (включая иммунную, репродуктивную системы, механизмы и сроки клеточного старения и продолжительности жизни, и даже поведение) «программируются» в процессе внутриутробного развития. Существуют несколько теорий влияния этапа раннего развития организма на отдаленные последствия, связанные с состоянием здоровья во взрослом возрасте (теория «ранней закладки здоровья и нездоровья» Баркера, теория «экономного фенотипа» Хейлса и Баркера, теория «пластичности, связанной с развитием» Батесона и др.).

Синдром задержки роста плода (СЗРП) — это осложнение беременности, при котором плод не достигает своего генетического потенциала роста. Патогенетической основой СЗРП в настоящее время считают нарушение маточно-плацентарного кровотока вследствие артериальной гипертензии, нарушений инвазии трофобласта, антифосфолипидного синдрома; табакокурения (в т.ч. до беременности); недостаточности питания матери; воздействия лекарств или онкологической патологии; хромосомных аномалий и пороков развития внутриутробных инфекций и заболеваний, передающихся половым путем.

Антропометрические данные отражают внутриутробное развитие ребенка, и уже более 50 лет назад научно-медицинское сообщество пришло к выводу, что нарушение роста плода во многом определяет состояние здоровья ребенка не только в периоде новорожденности, но и в долгосрочной перспективе, вплоть до зрелого возраста человека. Публикуется все больше данных, убеждающих в том, что СЗРП предрасполагает к развитию ряда неинфекционных заболеваний, включая метаболический синдром, ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемию, гипертонию и ишемическую болезнь сердца, хронические заболевания легких и почек, а также нарушение психомоторного и когнитивного развития и психические заболевания.

Исследования Международного консорциума по развитию плода и новорожденного INTERGROWTH-21st показали, что в странах с низким и средним уровнем дохода примерно 20% детей рождается с СЗРП и каждый 4-й случай неонатальной смерти приходится на таких детей. Распространенность СЗРП в странах Европы – 6,2%, в США — 10–15%, в Центральной Азии — 31,1%, в России она достигает 17%. Bernstein с соавт. установили, что у 12,2% выживших детей с массой тела при рождении менее 1500 г, родившихся в сроки 25–30 недель, имелись нарушения психомоторного развития. Однако следует учитывать также и влияние критериев постановки диагноза и диагностические возможности в разных регионах планеты.

Согласно Клиническим Рекомендациями МЗ РФ «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)», СЗРП для внутриутробного плода определяется как «замедление показателей прироста предполагаемой массы плода (ПМП) и/или окружности живота (ОЖ) <10-го процентиля в сочетании с патологическим кровотоком по данным УЗ-допплерографии или значения ПМП и/или ОЖ <3-го процентиля». Выделяют также группу «Малый для гестационного возраста плод» – «плод со значения ПМП/ОЖ в интервале от 3-его до 9-ого процентиля в сочетании с нормальными показателями кровотока по данным УЗ-допплерографии и динамикой прироста ПМП и/или ОЖ».

Читайте также: Скрининг в педиатрии: ключ к раннему выявлению и профилактике заболеваний

Соответствие антропометрических параметров при рождении гестационному возрасту определяется при помощи массо-ростовых центильных таблиц. Не во всех случаях малый к сроку гестации ребенок является ребенком с синдромом ЗРП. Существующие критерии не всегда позволяют неонатологу отличить конституционально маленького ребенка, который достигнет своего нормального потенциала роста в первые же месяцы постнатального развития, от таких же маленьких детей с внутриутробными нарушениями.

При СЗРП нарушается кислородное и энергетическое питание плода,  происходит централизация кровотока. В таких условиях рост мозга сохраняется, созревание легких и выработка эритроцитов ускоряется, в то время как количество жира, мышечная масса и минеральное содержание костной ткани снижаются. Меньшая, чем у соответствующих гестационному возрасту новорожденных, масса тела детей с СЗРП, обусловлена сниженной на 27% долей жировой массы и на 73% – тощей массы.

Согласно гипотезе Баркера, ограничение внутриутробного питания необратимо изменяет структуру и функции тканей, что подтверждается результатами многочисленных исследований постнатального роста детей с СЗРП. По-видимому, риск развития метаболических нарушений повышается у детей с быстрым «догоняющим ростом» в первые месяцы жизни. В систематическом обзоре, посвященном взаимосвязям между показателями постнатального роста у недоношенных с когнитивными исходами и риском развития заболеваний в последующем, продемонстрирована положительная корреляция между прибавками массы и окружности головы с нейрокогнитивным развитием. Однако же доказательств связи между догоняющим ростом и избыточной массой тела, ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями в старшем возрасте в настоящее время недостаточно.

Во множестве систематических обзоров наглядно продемонстрировано снижение риска ожирения при грудном вскармливании, но крайне мало таких исследований у детей с СЗРП. Ввиду недостатка информации нет и стандартизированного протокола питания для детей с СЗРП. Установлены различия в плазменных концентрациях липидов, гормонов и аминокислот у детей на грудном и искусственном вскармливании. Детям с внутриутробным нарушением роста очень важно обеспечить раннее адекватное поступление калорий и белка для обеспечения догоняющего роста, хотя пока не установлено потребное количество калорий и основных нутриентов для доношенных и недоношенных детей с СЗРП

Метаболомика является одним из инструментов функциональной диагностики исследования метаболизма и регуляторной функции, которую различные метаболиты выполняют посредством взаимодействия с генами, транскриптами и белками. Систематическое исследование содержания метаболитов в тканях и биологических жидкостях может проводиться так называемым целевым методом, когда выявляются определенные метаболиты, в то время как при нецелевом подходе определяются содержание и соотношение совокупности метаболитов, различие метаболических паттернов, связанных с тем или иным патологическим состоянием.

Спектр метаболитов является предиктором так называемых «митохондриальных болезней». Например, анализ метаболических путей аминокислот при исследовании метаболомного профиля беременных позволил определить влияние глутамина, аспартата и аланина на патогенез СЗРП. Исследования метаболома образцов амниотической жидкости показали изменения в метаболизме аминокислот и глюкозы, включая цикл трикарбоновых кислот.

В немногочисленных исследованиях метаболома крови у детей с СЗРП чаще всего определяют тирозин, валин, аланин, миоинозитол, глутамин, ацетилглутамин, холин, фосфохолин и метионин. Анализ метаболитов пуповинной крови выявил значительные различия в уровнях незаменимых аминокислот у новорожденных, малых к сроку гестации, и детей, соответствующих гестационному возрасту: ниже были уровни холина, пролина, глутамина, аланина и глюкозы и более высокими – фенилаланина и цитруллина.

Кроме того, у новорожденных с СЗРП и массой тела менее 3-го центиля было меньше содержание ацилкарнитина, а у детей с массой тела от 3-го до 10-го процентиля наблюдалась повышенная концентрация аминокислот, что может быть связано с повышенным метаболизмом и деградацией жиров. Отмечено, что у новорожденных c СЗРП высок риск нарушения окисления жирных кислот, вызванного дефицитом карнитина, который стимулирует нейропротективные факторы. Метаболические профили мочи новорожденных с СЗРП и детей, соответствующих сроку гестации, существенно различались по содержанию миоинозитола, саркозина, креатина и креатинина.

Особый интерес представляют исследования метаболизма незаменимых аминокислот, таких как триптофан, метионин, цистеин и гистидин, у детей с СЗРП, однако данные крайне противоречивы. 

Триптофан является незаменимой аминокислотой, которая может метаболизироваться в различные биологически активные соединения, каждое из которых влияет на большое количество метаболических путей. Более 90% триптофана метаболизируется с образованием соединений клеточного ответа (кинуренин, никотиновая кислота и никотинамидадениндинуклеотид), 10% – переходит в триптамин и его производные, включающиеся в дальнейшем в нейротрансмиттеры и гормоны в виде серотонина, N-ацетил-серотонина, мелатонина и аминов.

В ряде исследований выявлено повышение концентрации триптофана в пуповинной крови у детей с СЗРП, в то время как другие авторы сообщают о снижении содержания этой аминокислоты. В то же время установлена меньшая способность к связи между триптофаном и альбумином у детей с СЗРП, что объясняет более высокий уровень свободного L-триптофана в плазме.

Метионин, незаменимая аминокислота, метаболизируется двумя основными путями: трансметилированием (превращает метионин и аденозинтрифосфат (АТФ) в s-аденозилметионин, являющийся основным донором метила в синтезе ДНК и регуляции экспрессии генов), и транс-сульфированием. Связь между обеспеченностью метионином, эпигенетическими изменениями во время внутриутробного развития и нарушением темпов постнатального роста у детей с СЗРП возможно играет важную роль в механизме фето-неонатального программирования. Некоторые исследования показали более высокую концентрацию метионина при СЗРП, в то время как в других работах обнаружены более низкие уровни этой аминокислоты, чем у новорожденных, соответствующих сроку гестации.

Гистидин также является незаменимой аминокислотой, из него и бета-аланина вырабатывается карнозин, играющий роль внутриклеточного pH-буфера, хелатора тяжелых металлов и антигликационного агента. Кроме того он обладает антиоксидантными свойствами. Окислительный стресс имеет ключевое значение в патогенезе и осложнениях СЗРП, так как хроническая внутриутробная гипоксия приводит к образованию свободных радикалов. Результаты исследований уровней гистидина и карнозина в пуповинной крови новорожденных с СЗРП также неоднозначны, однако в группе недоношенных, получавших дексаметазон ввиду бронхолегочной дисплазии, обнаружено значительное повышение экскреции 3-метилгистидина, что можно трактовать как признак повышенного мышечного катаболизма.

На сегодняшний день накоплено немало данных, описывающих «раннюю» модель непереносимости глюкозы, резистентности к инсулину, накопления катаболитов и изменения метаболизма аминокислот у новорожденных с СЗРП. Необходимы более крупные исследования, чтобы подтвердить эти результаты и судить об их применимости в клинической практике, в частности – для выработки новых персонифицированных подходов к терапии, правильной нутриентной поддержке и выхаживанию.

Оригинал:

https://journaldoctor.ru/catalog/pediatriya/osobennosti-metabolomnogo-profilya-u-novorozhdennykh-s-zaderzhkoy-vnutriutrobnogo-rosta/

Источники:

1. Рюмина И.И., Франкевич Н.А., Гасанбекова А.П., Кан Н.Е., Ульянова О.Н., Хабибуллина А.И., Франкевич В.Е. Особенности метаболомного профиля у новорожденных с задержкой внутриутробного роста. // Доктор.Ру. 2024;23(6):64–69. DOI: 10.31550/1727-2378-2024-23-6-64-69

2. E.Priante et al. Metabolomic profiling of intrauterine growth-restricted preterm infants: a matched case-control study // Pediatr Res 2023 May;93(6):1599-1608.  DOI: 10.1038/s41390-022-02292-5. Epub 2022 Sep 9.

3. Задержка внутриутробного развития и ее влияние на состояние здоровья. Современные подходы к вскармливанию детей/ Т. В. Белоусова, И. В. Андрюшина// Лечащий врач № 9/2018; С: 50-59

4. Гасанбекова А.П., Франкевич Н.А., Франкевич В.Е. Задержка внутриутробного развития: метаболомика как новый подход в решении старой проблемы. Акушерство и гинекология. 2023; 5: 12-20 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.298

5. Клинические рекомендации. Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода) / Утв. 2022 / https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/722_1