Дифференциальная диагностика неонатального прогероидного синдрома

Синдромы преждевременного старения — это группа редких (орфанных) наследственных заболеваний, характеризующихся ускоренным старением организма. Один из самых редких представителей синдромов преждевременного старения — неонатальный прогероидный синдром (синдром Видемана–Раутенштрауха). Это ультраорфанное (в мире зарегистрировано 19 пациентов, описано около 50 пациентов с характерным фенотипом) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, ассоциированное с мутациями в генах POLR3A, POLR3B, POLR3GL (эти гены кодируют РНК-полимеразу III) и характеризующееся врожденной липодистрофией. РНК-полимераза III осуществляет транскрипцию генов, кодирующих малые РНК, необходимые для роста клеток и регуляции клеточного цикла. Мутации в генах POLR3A и POLR3B, ассоциированы также с неврологическими расстройствами, например синдромом лейкодистрофии «4h» (гипомиелинизация, гипогонадотропный гипогонадизм и гиподонтия), прогрессирующей спастической атаксией у подростков (в т.ч. в сочетании с эстрапирамидными симптомами). Однако следует подчеркнуть, что неврологические состояния чаще всего связаны как с гетерозиготными, так и с гомозиготными мутациями в POLR3A и POLR3B, в то время как неонатальный прогероидный синдром проявляется только при биаллельной мутации.

В большинстве случаев POLR3-ассоциированные заболевания манифестируют в раннем детском возрасте. Однако D. Lessel и соавт. описали 37-летнюю женщину с гомозиготной мутацией c.3336G>A в POLR3A с фенотипом синдрома Видемана–Раутенштрауха и тяжелой неврологической симптоматикой (спастической квадриплегией).

Большинство пациентов с синдромами преждевременного старения имеют врожденные или приобретенные прогероидные черты лица (клювовидный нос, микрогнатия верхней и/или нижней челюсти, преобладание мозгового отдела черепа над лицевым, низко посаженные уши и т.д.), генерализованную или парциальную липодистрофию, а также, в зависимости от заболевания, патологии сердечно-сосудистой, нервной, бронхолегочной, желудочно-кишечной, костно-мышечной, суставной и других систем организма.

Читайте также: Синдром неонатальной волчанки

Диагностика синдрома Видемана–Раутенштрауха возможна еще в пренатальном периоде, неспецифические УЗ-признаки: тяжелая задержка темпов роста, особенно выраженное отставание бипариетального размера и окружности живота плода, маловодие. При этом до 16–18-й недели гестации никаких особенностей развития плода не отмечается, а замедление скорости роста прогрессирует с 18–20-й недели. При рождении дети имеют ярко выраженные фенотипические особенности: псевдогидроцефалия с широким передним родничком, ярко-выраженными венами скальпа, редкими и тонкими волосами; треугольная форма лица с тонкой, морщинистой и гиперпигментированной кожей (в т.ч. пятна цвета «кофе с молоком»), вдавленная переносица, клювовидный кончик носа, низко посаженные уши и короткая шея, длинные пальцы рук и ног, мышечная гипотония. У всех новорожденных имеется генерализованная липодистрофия с единичными локализациями подкожно-жировой клетчатки в грудной, абдоминальной, ягодичной, щечной областях. Отличительной особенностью наличие у новорожденных 2–4 неонатальных резцов, однако зубы быстро разрушаются, и дальнейшее прорезывание зубов замедляется или, чаще всего, полностью отсутствует. От месяца к месяцу прогрессирует задержка роста, несмотря на высококалорийное питание. В возрасте 1,5–2,0 лет наблюдаются контрактуры мелких суставов, после 6–7 лет — крупных суставов, прогрессирующий кифосколиоз, ранняя тяжелая остеопения и в последующем остеопороз.

Отмечались также врожденный гипотиреоз, врожденная тугоухость, ларингомаляция, врожденная дисплазия тазобедренных суставов, глаукома, лагофтальм, врожденные пороки сердца, гипоспадия.

Лабораторно – крайне низкие уровни инсулиноподобного фактора роста-1, незначительная гиперпролактинемия, дефицит гормона роста, гиполипидемия, снижение триглицеридов. Рентгенологически выявляются отставание костного возраста более чем на 2 года и остеопороз. У пациента с неонатальным прогероидным синдромом длина терминального рестрикционного фрагмента (ТРФ) теломер не отличалась от таковой у здоровых детей, хотя при прогерии Хатчинсона–Гилфорда наблюдается укорочение ТРФ.

Прогноз для жизни при синдроме Видемана–Раутенштрауха неблагоприятный, средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет от 7 мес до 2 лет. Пациенты чаще всего погибают от сепсиса, вызванного аспирационной или бактериальной пневмонией. На сегодняшний день при неонатальном прогероидном синдроме патогенетического лечения нет, возможна только частичная коррекция метаболических нарушений и терапия осложнений.

Дифференциальная диагностика имеет принципиальное значение, поскольку пациенты с прогероидным фенотипом нуждаются в особых терапевтических подходах с самого рождения. Ранняя верификация заболевания необходима для прогноза течения заболевания, методов лечения и определения дальнейшей тактики ведения пациента.

Первые клинические признаки синдрома Хатчинсона–Гилфорда (тяжелая задержка роста и дефицит массы тела, преобладание мозгового черепа над лицевым, широкий лоб, клювовидный нос, скученность зубов, генерализованная липодистрофия) отмечаются в возрасте 1,5–2,0 лет, хотя при рождении эти дети имеют нормальные массо-ростовые показатели и фенотип. Средняя продолжительность жизни пациентов с синдромом Хатчинсона–Гилфорда — 13–14 лет, основными причинами смерти являются инфаркт и инсульт.

Узнайте больше о профилактике, диагностике и лечении детских заболеваний на Форуме «Педиатрия сегодня и завтра», который пройдет с 16 по 18 апреля 2025 года.

У пациентов с марфано-прогероидной липодистрофией вследствие мутаций в экзоне 64 гена FBN1 отмечаются задержка внутриутробного развития, широкий, выступающий лоб, краниосиностоз; тонкая, гиперпигментированная, морщинистая кожа; гипоплазия средней и нижней трети лица, клювовидный нос. Отличительной особенностью являются ускоренный рост при тяжелом дефиците веса, расширение корня аорты, пролапс митрального клапана, врожденный вывих хрусталика, близорукость, деформация грудной клетки, диафрагмальные и паховые грыжи.

Синдром Фонтейна — мутации в гене SLC25A24, вызывающие тяжелую задержку внутриутробного развития, дефицит веса. С рождения имеют прогероидные черты лица: треугольное лицо, широкий лоб и маленькая голова с преждевременным закрытием черепных швов, низко посаженные уши, редкие волосы на голове, гипоплазированная средняя и нижняя трети лица, тонкая морщинистая кожа, клювовидный нос, маленький рот; гипоплазия больших половых губ/микропенис и короткие дистальные фаланги пальцев. Типичны врожденные зубные аномалии: олиго- или микродонтия, – и генерализованный гипертрихоз лица и тела, тяжелые врожденные пороки развития сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика синдрома Видемана–Раутенштрауха

Синдром Секкеля (заболевание, характеризующееся внутриутробной задержкой роста, микроцефалией и умственной отсталостью) связан с мутациями генов ATR, RBBP8, CENPJ, CEP152, CEP63, NIN, DNA2, TRAIP и NSMCE2.

Подробнее: Кунгурцева А.Л., Витебская А.В. Дифференциальная диагностика прогероидного неонатального синдрома. Доктор.Ру. 2023;22(7):37–42. DOI: 10.31550/1727-2378-2023-22-7-37-42